Arbeitsgruppe

Therapeutische Forschung

Aktuelles

Die AG Therapeutische Forschung wird im Rahmen der 64. Jahrestagung der der GMDS, die vom 8. bis 11. September 2019 in Dortmund stattfinden wird, einen Workshop mit dem Titel „Aktuelle Themen der Nutzenbewertung“ organisieren, der die drei folgenden Themenbereiche behandeln wird. Zum einen werden Vorschläge zur Wahl geeigneter A-priori-Verteilungen für die unbekannten Parameter in Bayes‘schen Metaanalysen mit sehr wenigen Studien vorgestellt und diskutiert. Dies ist ein relevantes Thema, da der Heterogenitätsparameter für das Modell mit zufälligen Behandlungseffekten im Fall sehr weniger Studien nicht verlässlich geschätzt werden kann und möglicherweise Bayes‘sche Verfahren mit leicht informativen A-priori-Verteilungen hier einen praktikablen Kompromiss zwischen metaanalytischen Methoden unter der restriktiven Annahme eines festen Behandlungseffekts sowie solchen mit zufälligen Behandlungseffekten darstellen. Der zweite Themenschwerpunkt befasst sich mit der Analyse und Interpretation von Subgruppen, die Bestandteil der Nutzenbewertung nach AMNOG sind. Im Rahmen des Workshops sollen alternative Verfahren vorgestellt und ihre Eignung für die Nutzbewertung diskutiert werden. Das dritte Themenfeld widmet sich dem Umgang mit nicht-proportionalen Hazards in der Nutzenbewertung. Der bei Überlebenszeitanalysen üblicherweise verwendete Log-Rank-Test hat bei nicht-proportionalen Hazards und den üblicherweise verwendeten Fallzahlen oftmals zu wenig Power, um Behandlungsunterschiede aufzudecken. Insbesondere bei der üblichen späten Trennung der Kaplan-Meier-Kurven in Studien zu Immuntherapien ist die Anwendung des Log-Rank-Tests deshalb unter Umständen nicht die Methode der Wahl. Es gibt eine Reihe von Ansätzen, wie z.B. die Fleming-Harrington-Familie von gewichteten Log-Rank-Tests, um Behandlungsunterschiede im Falle von nicht-proportionalen Hazards mit einer größeren Power zu detektieren. Die Anwendbarkeit dieser Methoden für die frühe Nutzenbewertung soll in diesem Workshop diskutiert werden.

Ziele der Arbeitsgruppe

Die Arbeitsgruppe „Therapeutische Forschung“ bietet eine Plattform zur Diskussion aktueller biometrischer Fragestellungen in der klinischen Forschung. Im Rahmen von Workshops und Tutorien sollen biometrische Herausforderungen, die im universitären Bereich, der Industrie und in Institutionen des Gesundheitswesens auftreten, und entsprechende Lösungsansätze vorgestellt werden. Eine Publikation der erarbeiteten Methoden wird angestrebt. Weiterhin sollen Weiterbildungsveranstaltungen zu speziellen Themen der klinischen Biostatistik organisiert und durchgeführt werden.

Thematische Schwerpunkte in der jüngeren Vergangenheit waren die Nutzenbewertung von Arzneimitteln sowie generalisierte Evidenzsynthese und die damit verbundenen biometrischen Verfahren. Zukünftig soll unter anderem die Bedeutung von Big Data in der klinischen Forschung und aktuelle Ansätze für Studiendesigns in speziellen Anwendungssituationen eruiert werden.

Aktivitäten 2018

Im Berichtsjahr organisierte die Arbeitsgruppe "Therapeutische Forschung" zwei Workshops, die beide auf außerordentlich große Resonanz stießen. Im Rahmen der 63. GMDS-Jahrestagung fand am 4. September 2018 in Osnabrück ein Workshop zum Thema „Big Data in der klinischen Forschung – Chancen, Risiken und Herausforderungen“ statt. In zwei Sessions und einer Panel Diskussion wurden verschiedene Facetten dieses aktuellen Themas vorgestellt und diskutiert.

Session 1: Einführung und Sichtweisen auf die Thematik:
Meinhard Kieser (Institut für Medizinische Biometrie und Informatik, Heidelberg): Einleitung in die Thematik und Übersicht
Gerd Antes (Institut für Evidenz in der Medizin, Freiburg): Big Data und künstliche Intelligenz — Abschied von Qualität und menschlicher Verantwortung?
Harald Binder (Institut für Medizinische Biometrie und Statistik, Freiburg): Big Data und künstliche Intelligenz — eine Herausforderung
Amke Caliebe (Institut für Medizinische Informatik und Statistik, Kiel): Big Data — ein Paradigmenwechsel?

Session 2: Anwendungen, Case studies und methodische Aspekte
Alexander Schacht (Lilly, Bad Homburg v. d. Höhe): Visualisierung von Big Data
Hans-Ulrich Burger (Roche, Basel): Ein Überblick über Besonderheiten, Chancen und Risiken bei der Verwendung von Big Data in der pharmazeutischen Forschung
Dietrich Knoerzer, Thomas Künzel, Kai-Uwe Saum (Roche, Grenzach): Klinische Studien und darüber hinaus – Ergänzende Informationen für klinische Studien durch ‘Matching’-Verfahren und externe Datenquellen

Am 23. Oktober 2018 fand in Heidelberg ein ebenfalls von der AG "Therapeutische Forschung" organisierter 1-Tages-Workshop zum Thema „Innovative Studiendesigns in der Onkologie“ statt. Bei dieser Veranstaltung wurden methodische, regulatorische und praktische Aspekte neuartiger Studiendesigns, die aufgrund der zunehmenden Bedeutung biomarker-definierter Behandlungsstrategien propagiert und angewendet werden, in elf Vorträgen und einer Panel Diskussion betrachtet.

Session 1: Notwendigkeit neuer Studiendesigns und Sichtweisen von Behördenseite
Meinhard Kieser (Institut für Medizinische Biometrie und Informatik, Heidelberg): Einleitung in die Thematik und Programmübersicht
Richard Schlenk (Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, Heidelberg): Herausforderungen bei der Entwicklung und Anwendung von Studiendesigns bei krankheitsübergreifenden Ansätzen unter Einbeziehung multidimensionaler Signaturen
Benjamin Hofner (Paul-Ehrlich-Institut, Langen): Innovative Studiendesigns in der Onkologie aus regulatorischer Sicht
Norbert Benda (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Bonn): Spezifische regulatorische Probleme in Basket- und Umbrella-Studien
Stefan Lange (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, Köln): Sicht des IQWiG: Auf den Nutzen kommt es an, auch beim Design!

Session 2: Methoden und Anwendungen:
2.1   Umbrella-, Basket- und Plattform-Designs
Heiko Götte (Merck, Darmstadt): Basket-/Umbrella-/Platform-Studiendesigns: Vergangenheit, Gegenwart, Zukunft
Paul Burgess (Novartis, Basel): Examples of basket and platform protocols – statistical methods and application
Frank Fleischer (Boehringer Ingelheim, Biberach, gemeinsam mit Kathrin Stucke-Straub und Birgit Gaschler-Markefski): Basket-Designs in der frühen klinischen Entwicklung – Evaluation der Designs basierend auf verschiedenen Go/No-Go Kriterien

2.2   Weitere innovative Studiendesigns
Johannes Krisam (Institut für Medizinische Biometrie und Informatik, Heidelberg; gemeinsam mit Dorothea Weber und Meinhard Kieser): Matched threshold crossing design – Methode und Anwendung
Kaspar Rufibach (F. Hoffmann-La Roche, Basel; gemeinsam mit Annabelle Monnet und Dominik Heinzmann): MIRROS: Eine klinische Phase-III-Studie mit Gesamtüberleben als Endpunkt, einer positiven Wahrscheinlichkeit für Langzeitüberleben und einer Zwischenanalyse für Futility basierend auf Therapieansprechen
Oliver Boix (Bayer, Berlin): Erfahrungen und Fallbeispiele in Studien mit modernen Dosis-Eskalations-Designs

Ein Bericht zu diesem Workshop findet sich hier.

Archiv der Tätigkeitsberichte

  • Tätigkeiten in 2017

    Tätigkeiten in 2017

     Im Rahmen der 62. GMDS-Jahrestagung in Oldenburg fand die 4. Geschäftssitzung der AG nach der Re-Aktivierung der AG im September 2014 statt. Turnusmäßig stand die Wahl der Leitung und der stellvertretenden Leitung der AG an. Der bisherige AG-Leiter, Prof. Dieter Hauschke (Freiburg), stellte sich nicht zur Wiederwahl. Neben der Leitung der AG "Therapeutische Forschung" hatte Prof. Hauschke in den vergangenen Jahren weitere wichtige Funktionen in der GMDS inne. So war er beispielsweise Beisitzer im Präsidium, Leiter der Präsidiumskommission IQWiG und mehrere Wahlperioden lang Mitglied des Fachausschusses Medizinische Biometrie (als Leiter, stellvertretender Leiter oder Mitglied). Er hat sich in dieser Zeit insbesondere maßgeblich um eine sachliche und strukturierte Diskussion methodischer Fragen im Zusammenhang mit der Nutzenbewertung verdient gemacht. Als kleines Dankeschön für seine zahlreichen Aktivitäten überreichte die AG "Therapeutische Forschung" Prof. Hauschke am Ende seiner Amtszeit ein Präsent. Als neuer Leiter der AG wurde Prof. Meinhard Kieser (Heidelberg) gewählt, und als Stellvertreter wurden Prof. Ralf Bender (Köln) und Friedhelm Leverkus (Berlin), die dieses Amt bereits in der vorangehenden Wahlperiode ausübten, bestätigt. Weiterhin wurde diskutiert, welche Themenschwerpunkte für zukünftige Workshops gewählt werden sollen. Als interessante Themen wurden u.a. die Rolle und Bedeutung von Big Data für die klinische Forschung und aktuelle Studiendesigns in der Onkologie genannt. Darüber hinaus wurde der aktuelle Stand der Arbeiten der gemeinsamen Projektgruppe der AG „Therapeutische Forschung“ und der AG „Pharmazeutische Forschung“ der IBS-DR berichtet, die sich mit der Analyse unerwünschter Ereignisse bei variablen Beobachtungszeiten in der Nutzenbewertung befasst.

     Die Arbeitsgruppe "Therapeutische Forschung" organisierte gemeinsam mit der GMDS-Arbeitsgruppe "Methodik systematischer Reviews" einen Workshop zum Thema "Methods for Generalized Evidence Synthesis", der ebenfalls während der 62. GMDS-Jahrestagung am 19. September 2017 in Oldenburg stattfand. In zwei Sessions wurden aktuelle Aspekte dieses Themas vorgestellt und diskutiert:

    Session 1: Methods for disconnected networks

    Sarah Böhme (Berlin): Evaluation of different approaches to indirect comparisons – a simulation study
    Gerta Rücker (Freiburg): Connecting the disconnected: New statistical methodology or new clinical research?

     Session 2: Combination of different designs and extrapolation

    Steffen Unkel (Göttingen): Cross-design synthesis of evidence in small populations
    Christian Röver (Göttingen): Robust extrapolation in evidence synthesis
    Kristina Weber (Hannover): Extrapolation: A meta-analysis with one study?

  • Aktivitäten im Jahr 2016

    Aktivitäten im Jahr 2016

    Tätigkeit vom 1. Januar 2016 bis 31. Dezember 2016

    Während der 61. GMDS-Jahrestagung in München fand die 3. Geschäftssitzung der AG nach der Wiederbelebung im September 2014 statt. Unter anderem wurde diskutiert, welcher Themenschwerpunkt bei der kommenden GMDS-Jahrestagung in Oldenburg für einen Workshop gewählt werden soll. Gewählt wurde die Thematik „Methoden für generalisierte Evidenzsynthesen“.

    Während der Jahrestagung in München fand der Workshop zu „Subgruppenanalysen auch unter dem Fokus der Nutzenbewertung“ statt. Für die Nutzenbewertung sind adäquat durchgeführte Subgruppenanalysen von herausragender Bedeutung. Daher wurde diese Thematik aus Sicht von Universitäten, Institutionen des Gesundheitswesens sowie der pharmazeutischen Industrie in folgenden Beiträgen diskutiert:

    Schmoor C, Koch A. Untergruppen in regulatorischen Guidelines: Zusammenfassung der Diskussion.
    Kupas K. Subgruppenanalyse in der Nutzenbewertung – Bewertung und Interpretierbarkeit aus Sicht der Industrie.
    Skipka G. Hinweise auf Effektmodifikation im IQWiG – Empirie und Ausblick.
    Frenz A-K. Alternative Verfahren zur Subgruppen Identifikation in Situationen der Nutzenbewertung.
    Benner A. Über den Nutzen von Random Forests für die Analyse von Subgruppen.
    Brannath W. Neue Methoden zur Quantifizierung von Behandlungseffektvarianz und -heterogenität

    Der Workshop ermöglichte allen Teilnehmern wesentliche Einblicke in diese Fragestellung, was auch zu einer intensiven Diskussion führte. Des Weiteren wurde während der Jahrestagung eine gemeinsame Projektgruppe der AG ATF mit der AG APF der IBS-DR gebildet. Fokus dieser Projekt-gruppe unter Leitung von Tim Friede ist die Analyse unerwünschter Ereignisse bei variablen Beobachtungszeiten in der Nutzenbewertung. Ausgangsbasis dieser Projektgruppe sind methodische Weiterentwicklung folgender Beiträge, die während der GMDS-Jahrestagung 2014 in Göttingen im Rahmen eines Workshops vorgestellt wurden und unter Meinhard Kieser als Associate Editor im Journal Pharmaceutical Statistics publiziert wurden.

    Kieser M. Editorial. Statistical methods for the analysis of adverse event data. Pharm Stat 2016; Vol. 4, 290-291.
    Bender R, Beckmann L, Lange S. Biometrical issues in the analysis of adverse events within the benefit assessment of drugs. Pharm Stat 2016; Vol. 4, 292-296.
    Allignol A, Beyersmann J, Schmoor C. Statistical issues in the analysis of adverse events in time-to-event data. Pharm Stat 2016; Vol. 4, 297-305.
    Proctor T, Schumacher M. Analysing adverse events by time-to-event models: The CLEOPATRA study. Pharm Stat 2016; Vol. 4, 306-314
    Hengelbrock J, Gillhaus J, Kloss S, Leverkus F. Safety data from randomized controlled trials: Applying models for recurrent events. Pharm Stat 2016; Vol. 4, 315-323.

    Ferner ist aus der Autorengruppe zu dieser Thematik der folgende Letter im Journal The Lancet Oncology publiziert worden: 
    Schmoor C, Bender R, Beyersmann J, Kieser M, Schumacher M. Adverse event development in clinical oncology trials. Lancet Oncol 2016: Vol. 17; Nr. 7; e263-e264.

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